動(dòng)脈粥樣硬化，這種因年齡增長(zhǎng)及不良生活習(xí)慣等導(dǎo)致的動(dòng)脈內(nèi)膜病變，往往會(huì)在動(dòng)脈壁形成“添堵的斑塊”，導(dǎo)致心血管疾病、腦梗死、外周血管病等疾病。
(資料圖)
中藥天然藥物是我國(guó)寶貴的藥物資源。中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員劉宏偉與研究員劉雙江團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)來(lái)源于一種藥用真菌的有效成分可以顯著改善小鼠動(dòng)脈粥樣硬化癥狀，進(jìn)一步研究中他們發(fā)現(xiàn)“秘密”藏在腸道菌群里，并找到了那把改善動(dòng)脈粥樣硬化的腸菌“鑰匙”。相關(guān)研究10月17日發(fā)表于《自然—代謝》。
“我們的研究說(shuō)明，人體腸道菌群在心血管疾病中扮演關(guān)鍵作用。靶向調(diào)控腸道菌群微生態(tài)在治療心血管疾病疾病中的重要潛力，為臨床治療提供了新的思路。”論文通訊作者劉宏偉對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)。
驚人的420倍！
據(jù)中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020，國(guó)人心腦血管疾病患病人數(shù)達(dá)3.3億，每年有300萬(wàn)人死于心腦血管疾病，且存活的患者中有75%都遺留不同程度的后遺癥，重殘患者會(huì)喪失勞動(dòng)能力，生活無(wú)法自理。而心腦血管疾病發(fā)病的主要原因之一就是動(dòng)脈粥樣硬化。
由于該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床以降脂、抗炎治療為主，缺乏針對(duì)性的治療藥物和手段。在長(zhǎng)期從事藥用真菌研究過(guò)程中，劉宏偉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種萜類(lèi)成分能夠顯著改善小鼠動(dòng)脈粥樣硬化癥狀。
在進(jìn)一步探尋其背后機(jī)理的過(guò)程中，通過(guò)給小鼠口服該化合物后，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)驚人的現(xiàn)象：腸道核心細(xì)菌——糞副擬桿菌的豐度上升了420倍！
通過(guò)對(duì)來(lái)自中國(guó)的405名動(dòng)脈粥樣硬化患者和來(lái)自歐洲的647名心血管疾病患者進(jìn)行隊(duì)列分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腸道糞副擬桿菌豐度與心血管疾病疾病顯著負(fù)相關(guān)。
“簡(jiǎn)言之，菌群不好了，就可能引起疾病的發(fā)生發(fā)展；反之，菌群調(diào)整好了，疾病就會(huì)改善。”論文共同第一作者、山東大學(xué)微生物技術(shù)學(xué)院研究員劉暢向《中國(guó)科學(xué)報(bào)》解釋。
他們進(jìn)一步通過(guò)模式動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠在定植一株人源糞副擬桿菌后，顯著減輕了動(dòng)脈硬化癥狀。
“鑰匙”這樣發(fā)揮功能
找到菌群與疾病的相關(guān)性并不是研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)。
“現(xiàn)在，國(guó)際上對(duì)腸道菌群的研究從關(guān)聯(lián)性分析逐漸轉(zhuǎn)向功能和機(jī)制研究。其根本還是要回答更深入的問(wèn)題，如哪些菌在起作用？通過(guò)什么樣機(jī)制在起作用？從而在科學(xué)層面上為提供確鑿的證據(jù)。”劉宏偉說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是希望能找到功能性的菌株，解釋它發(fā)揮功能的機(jī)制，在此基礎(chǔ)上了解其治病潛力。
他們進(jìn)一步靶向代謝組分析發(fā)現(xiàn)，糞副擬桿菌定植后，小鼠糞便支鏈短鏈脂肪酸水平顯著升高，糞便和血液中支鏈氨基酸顯著降低。
“血液支鏈氨基酸水平升高已經(jīng)被證實(shí)與胰島素抵抗、脂肪肝和心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。”劉宏偉介紹，通過(guò)基因組分析和體外發(fā)酵實(shí)驗(yàn)，研究證實(shí)了糞副擬桿菌具有將支鏈氨基酸降解為支鏈短鏈脂肪酸的能力，而將糞副擬桿菌支鏈氨基酸分解關(guān)鍵基因porA敲除后，該菌的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用消失。
研究還證實(shí)，糞副擬桿菌可通過(guò)促進(jìn)腸道支鏈氨基酸的分解代謝，降低血液支鏈氨基酸濃度，改善胰島素抵抗，抑制動(dòng)脈斑塊巨噬細(xì)胞mTORC1信號(hào)通路激活，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。
不過(guò)，劉暢告訴記者，由于其作用機(jī)制是靶向調(diào)節(jié)體內(nèi)異常升高的支鏈氨基酸，一般造成此類(lèi)情況的主要原因是高脂飲食和肥胖引起的動(dòng)脈粥樣硬化。因此，糞副擬桿菌對(duì)高脂誘導(dǎo)肥胖伴隨胰島素抵抗的動(dòng)脈粥樣硬化改善效果優(yōu)于對(duì)高膽固醇飲食造成的動(dòng)脈粥樣硬化模型。
人群心血管疾病隊(duì)列進(jìn)一步分析表明，心血管疾病病人血液支鏈氨基酸水平顯著高于健康人群，腸道菌群porA基因豐度顯著低于健康對(duì)照人群。
研究揭示了腸道微生物失調(diào)，特別是腸道支鏈氨基酸代謝異常在心血管疾病疾病發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵作用，證明了靶向調(diào)控腸道菌群微生態(tài)在治療心血管疾病疾病中的重要潛力。
“過(guò)去幾年里，腸道菌群和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系引起了廣泛關(guān)注，一些腸道菌群相關(guān)的通路已經(jīng)被確定。”論文審稿人評(píng)價(jià)說(shuō)，“研究人員報(bào)道了副擬桿菌對(duì)心血管疾病的潛在保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)既吸引人又新穎。”
發(fā)揮“第二基因組”的作用
“中醫(yī)藥發(fā)揮作用的一個(gè)很重要的方面是作用于腸道微生物菌群，我們這項(xiàng)研究再次證明了這一點(diǎn)。”論文共同通訊作者劉雙江對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)，從這一方面看，研究腸道微生物對(duì)于有助于解析中醫(yī)藥藥效機(jī)制。
隨著近年來(lái)腸道微生物研究熱潮的興起，腸道又被稱為人和動(dòng)物的“第二基因組”和“新的代謝器官”，據(jù)介紹，這是因?yàn)槟c道微生物群特別復(fù)雜，“管得特別多，盡管顯現(xiàn)效果可能需要較長(zhǎng)時(shí)間，但腸道菌的功能的確非常強(qiáng)大”。例如腸道微生物可以通過(guò)自身組份或產(chǎn)生特定代謝產(chǎn)物等方式與宿主免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等發(fā)生相互作用進(jìn)而對(duì)肝臟、大腦等重要器官進(jìn)行復(fù)雜調(diào)控，影響宿主的各種生理活動(dòng)。這些腸道菌群與宿主互作模式也被形象的成為“腸-腦軸”、“腸-肝軸”。
不過(guò)，要找到一個(gè)明確的微生物“靶標(biāo)”并不容易。劉宏偉介紹：首先可以通過(guò)分析不同隊(duì)列或干預(yù)治療后菌群組成變化，找出發(fā)生顯著變化的腸道細(xì)菌，并將其培養(yǎng)出來(lái)；其次，需要通過(guò)動(dòng)物與臨床實(shí)驗(yàn)證明其有效性。進(jìn)一步需要知道腸道微生物發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和關(guān)鍵基因，并在宿主端了解其作用的通路和靶標(biāo)。只有這樣，才能夠真正解決腸道微生物的因果機(jī)制。
2017年底啟動(dòng)的中國(guó)科學(xué)院微生物組計(jì)劃為腸道微生物研究提供了重要的基礎(chǔ)。據(jù)悉，經(jīng)過(guò)5年的發(fā)展，基于該計(jì)劃的腸道活菌菌株庫(kù)已經(jīng)升級(jí)到“2.0版本”，從最初的僅包含健康人群腸道菌株的保藏庫(kù)，發(fā)展到現(xiàn)在的集慢性疾病患者以及小鼠、靈長(zhǎng)類(lèi)模式動(dòng)物腸道菌株在內(nèi)的更廣泛的保藏。
劉雙江表示，通過(guò)對(duì)比健康腸道菌和慢性疾病腸道菌，可以更加快捷地解釋腸道微生物在健康和疾病中的作用；而模式動(dòng)物微生物腸道菌則有助研究微生物與宿主的互作機(jī)制，進(jìn)而推及到其與人類(lèi)宿主的相互作用。據(jù)介紹，該保藏庫(kù)的活菌菌株大都完成基因組測(cè)序，且對(duì)全國(guó)科學(xué)家開(kāi)放共享。
不過(guò)，劉雙江表示，目前還有將近一半的腸道微生物尚未被分離培養(yǎng)，因?yàn)楹茈y完全模擬腸道環(huán)境，了解其營(yíng)養(yǎng)代謝等生長(zhǎng)條件。另外，腸道菌的活菌保藏也面臨挑戰(zhàn)。他呼吁加強(qiáng)腸道菌生物學(xué)和保藏等基礎(chǔ)研究。
據(jù)介紹，研究團(tuán)隊(duì)目前已經(jīng)能大規(guī)模培養(yǎng)、生產(chǎn)糞副擬桿菌。不過(guò)，劉宏偉表示，將來(lái)如何在臨床上開(kāi)發(fā)利用，仍有許多挑戰(zhàn)待解決。正如這種藥物僅對(duì)肥胖伴隨動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物更有效一樣，做到精準(zhǔn)醫(yī)療要考慮多重因素，而且腸道是一個(gè)很復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，藥效的穩(wěn)定性和靶向性等方面要做深層次的研究。他希望下一步與相關(guān)企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步開(kāi)展更深層次的探索。
受訪對(duì)象供圖
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s42255-022-00649-y
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