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文｜《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者 徐可瑩“成了！”看到試驗(yàn)對(duì)比結(jié)果的時(shí)候，郝楠便知道自己做了一件很酷的事情：經(jīng)過(guò)他們的“改造”，一個(gè)酵母細(xì)胞的壽命延長(zhǎng)了82%。 這位來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校的分子生物學(xué)教授對(duì)衰老研究情有獨(dú)鐘。10年前，他建立了自己的定量生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室“HAO LAB”，“aging”成了近年來(lái)最高產(chǎn)的一片黑土地。 郝楠
4月28日，他和博士后周振分別作為通訊作者和第一作者，在Science上發(fā)表了一項(xiàng)最新成果，為衰老科學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)了一種顛覆性的新思路：用特殊的振蕩方法來(lái)延長(zhǎng)細(xì)胞的壽命。 這意味著，人類(lèi)或許能夠像操縱電器或汽車(chē)那樣來(lái)操控細(xì)胞，包括讓它們“死”得慢一些。 Science審稿人評(píng)價(jià)稱(chēng)，此項(xiàng)研究成果是合成生物學(xué)在衰老領(lǐng)域的“處女秀”。工程相關(guān)的研究思維及方法在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，這也許會(huì)對(duì)生物學(xué)產(chǎn)生革命性的影響。 這項(xiàng)最新成果還有個(gè)前傳。3年前，郝楠團(tuán)隊(duì)就在Science上發(fā)表了一篇論文，成功破譯出了酵母細(xì)胞的兩種關(guān)鍵老化機(jī)制，也就是酵母細(xì)胞的兩種“死法”。 至于為什么要破譯酵母細(xì)胞的“死法”，原因有兩個(gè)。第一，細(xì)胞死亡與人類(lèi)衰老有著密切關(guān)聯(lián)，想要破解人類(lèi)衰老之謎，就必須弄清楚細(xì)胞的消亡史。第二，酵母細(xì)胞的老化過(guò)程與人類(lèi)的表皮細(xì)胞、干細(xì)胞等都很相似，是一種用來(lái)研究人衰老路徑的經(jīng)典可控模型。 說(shuō)回酵母細(xì)胞的死亡之路。過(guò)去，生物學(xué)家對(duì)于細(xì)胞的老化只能達(dá)成部分因果性的共識(shí)，僅僅知道有哪些損傷因素會(huì)促進(jìn)細(xì)胞老化，如染色質(zhì)不穩(wěn)定、線(xiàn)粒體功能障礙和活性氧等。但衰老作為“萬(wàn)物之宗”，必定是個(gè)很復(fù)雜的過(guò)程，不由單個(gè)因素作用決定。對(duì)于這些因素是如何結(jié)合在一起促成衰老的，科學(xué)家們還是一頭霧水。 郝楠3年前的研究便走出了撥云見(jiàn)日的一步。他們實(shí)現(xiàn)了對(duì)酵母細(xì)胞完整老化過(guò)程的觀測(cè)。同時(shí)利用延時(shí)顯微鏡，借助微流系統(tǒng)及計(jì)算機(jī)建模等技術(shù)，成功破解了酵母細(xì)胞走向死亡的兩條基本路徑，搞清了關(guān)鍵因素之間的作用關(guān)系。 研究人員觀察到，即使是具有相同的遺傳物質(zhì)，處于相同環(huán)境中的酵母細(xì)胞，也會(huì)呈現(xiàn)出兩種截然不同的老化模式。一種模式下，細(xì)胞核仁會(huì)增大和碎裂，逐漸喪失其穩(wěn)定性；另一種模式下，線(xiàn)粒體會(huì)在細(xì)胞死亡前聚集，呈現(xiàn)出功能失調(diào)。但無(wú)論前者還是后者，都是酵母細(xì)胞在它生命早期便做出的選擇。 微流系統(tǒng)相關(guān)示意圖 圖源：Hao Lab “兩種死法二選一。一旦細(xì)胞做出了選擇，就會(huì)一條路走到黑?！焙麻忉尩馈?具體來(lái)說(shuō)，如果將酵母細(xì)胞的老化想象為一場(chǎng)終點(diǎn)是死亡的比賽，擺在每個(gè)酵母細(xì)胞面前的就只有兩條跑道：核仁和線(xiàn)粒體。盡管這兩條跑道的材質(zhì)、節(jié)奏、沿途風(fēng)景都不大一樣，但終點(diǎn)都是死亡。 緊接著，郝楠自然而然地想到：如何才能讓這場(chǎng)賽跑結(jié)束得慢一些呢？? 如果能在兩條“跑道”間來(lái)回切換，一條賽道跑得太快了，就切換到另一條上面去磨蹭一會(huì)兒，到達(dá)終點(diǎn)的用時(shí)也許會(huì)變長(zhǎng)。 “其實(shí)我們一直對(duì)振蕩非常感興趣，這是工程領(lǐng)域的常見(jiàn)概念。振蕩器是種很好的保持穩(wěn)定的方法，因?yàn)樗軌蛳拗七\(yùn)動(dòng)只在一定范圍內(nèi)進(jìn)行。因此我們就很自然地想到，能不能把振蕩的概念用在細(xì)胞改造上面，來(lái)達(dá)到延長(zhǎng)壽命的效果?！?于是，在這項(xiàng)最新的研究中，郝楠他們創(chuàng)造性地為酵母細(xì)胞定制了一種“合成振蕩器裝置”。研究人員對(duì)控制細(xì)胞老化的電路進(jìn)行了基因重新布線(xiàn)，設(shè)計(jì)了一個(gè)負(fù)反饋回路，能夠驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期性地在兩種 “衰老”狀態(tài)間切換，避免長(zhǎng)時(shí)間埋沒(méi)于其中任何一種狀態(tài)，從而減緩細(xì)胞的退化。成功將之前一條路走到黑的死亡“開(kāi)關(guān)”，變?yōu)榱艘粋€(gè)通過(guò)規(guī)律性振蕩拖延時(shí)間的“鐘擺”。 這種“作弊”行為導(dǎo)致的直接結(jié)果是，酵母細(xì)胞的壽命延長(zhǎng)了82%?！拔覀兊恼袷幤骷?xì)胞比以前通過(guò)無(wú)偏見(jiàn)基因篩查確定的任何壽命最長(zhǎng)的菌株都活得更長(zhǎng)。”郝楠說(shuō)。
走“天馬行空”的路子
2001年，郝楠從北京大學(xué)分子生物學(xué)專(zhuān)業(yè)本科畢業(yè)后，前往美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校進(jìn)行碩博連讀。在研究生初期，他甚至還沒(méi)有立下做科研的志向。 質(zhì)的變化發(fā)生在博士階段。某天下午，郝楠的導(dǎo)師Henrik Dohlman像往常一樣來(lái)到一間咖啡館處理工作，鄰座正好也坐著一位教授，是位數(shù)學(xué)家。 那是20年前，系統(tǒng)生物學(xué)剛剛開(kāi)始引人注意，很多科學(xué)家對(duì)用計(jì)算方法研究生物系統(tǒng)的方向都非常感興趣。在共同興趣的作用下，Henrik和那位數(shù)學(xué)家相聊甚歡，最后一拍即合：要一起搞點(diǎn)系統(tǒng)生物學(xué)的研究，嘗試用數(shù)學(xué)建模的方法來(lái)優(yōu)化理解生物學(xué)中的信號(hào)傳導(dǎo)等問(wèn)題。 Henrik回來(lái)后找到郝楠：“Nan，你的數(shù)學(xué)怎么樣？”郝楠起初還有點(diǎn)犯懵：“還...還可以?！睂?dǎo)師向郝楠講述了自己與那位數(shù)學(xué)家的偶遇和他們想要促成的跨學(xué)科合作，郝楠興趣盎然。就這樣，他便順理成章地?fù)?dān)任起那個(gè)在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室、兩個(gè)學(xué)科之間“穿針引線(xiàn)”的角色，并且樂(lè)在其中。 “相當(dāng)于我博士階段有兩個(gè)老板，有實(shí)驗(yàn)方面的老板，也有計(jì)算方面的老板。而且他們兩位特別好，不是那種覺(jué)得自己特厲害互相看不上的情況，而是真正能坐下來(lái)合作的學(xué)者?！边@段合作經(jīng)歷令郝楠受益匪淺，也在無(wú)形中幫助他找到了自己熱愛(ài)的領(lǐng)域，養(yǎng)成了獨(dú)特的學(xué)術(shù)風(fēng)格。 博士畢業(yè)后，郝楠選擇先留在北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的一間計(jì)算生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，接受兩年的博士后訓(xùn)練，這段訓(xùn)練經(jīng)歷又為他打下了計(jì)算機(jī)方面的基礎(chǔ)。 對(duì)郝楠學(xué)術(shù)上影響最大的，是他在哈佛大學(xué)的博士后導(dǎo)師Erin O"Shea。 Erin O"Shea是位極具個(gè)性的分子生物學(xué)家，曾獲美國(guó)國(guó)家科學(xué)院分子生物學(xué)獎(jiǎng)，現(xiàn)在是霍華修斯研究所(HHMI)的總裁。此外，這位生物學(xué)家還是一位專(zhuān)業(yè)的“訓(xùn)狗師”，訓(xùn)練她的寵物狗“Zambo”奪得過(guò)WUSV世界錦標(biāo)賽的冠軍。 正是這樣一位實(shí)力強(qiáng)勁卻個(gè)性鮮明的導(dǎo)師，帶郝楠走上了一條“天馬行空”的科學(xué)探索之路。 “她是個(gè)大牛，神龍見(jiàn)首不見(jiàn)尾的那種，平時(shí)很少見(jiàn)到。但是很多理念我是從她那里學(xué)的。我以前做那些生物學(xué)問(wèn)題，總認(rèn)為就得一輩子做下去，跟同行競(jìng)爭(zhēng)，路越走越窄。但是我導(dǎo)師的想法不同，她認(rèn)為只要這個(gè)生物學(xué)問(wèn)題make sense，你就去做，沒(méi)經(jīng)驗(yàn)咱們就積累經(jīng)驗(yàn)，需要資源就想辦法找資源。這一下就拓寬了視野，原來(lái)什么都能做！” 在Erin O"Shea實(shí)驗(yàn)室的那幾年，郝楠享受到了難得的自由，也深受激勵(lì)，為他日后建立自己的實(shí)驗(yàn)室提供了一個(gè)絕佳的“demo”。 郝楠說(shuō)，導(dǎo)師對(duì)他最大的影響，就是讓他看到了做科研的另一種“路子”。“有些科學(xué)家就是研究一個(gè)東西，研究一輩子，鉆得特細(xì)。但Erin O"Shea的風(fēng)格不同，她是天馬行空的，只要你問(wèn)題對(duì)了就可以做，涉獵的面非常廣?！?2013年，受聘于加州大學(xué)圣迭戈分校，郝楠建立了自己的實(shí)驗(yàn)室。那時(shí)的他，已經(jīng)成長(zhǎng)為一位具備生物學(xué)、數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)等多學(xué)科背景的復(fù)合型科學(xué)家了。當(dāng)了PI后，郝楠開(kāi)始嘗試做些自己感興趣的交叉研究，“衰老”便是其中之一。 “人很難不對(duì)衰老感興趣。我很早以前就想做衰老了，但條件不成熟。有了自己的實(shí)驗(yàn)室以后，各項(xiàng)條件都具備了，就自然而然地做起來(lái)了?！?歷史何其相似。同博士階段的導(dǎo)師Henrik一樣，郝楠在探索“aging”的過(guò)程中，也收獲了一群志同道合的跨界朋友。 這是一個(gè)圍繞衰老自發(fā)而成的學(xué)術(shù)共同體。大約8年前，郝楠和3位來(lái)自不同專(zhuān)業(yè)的同事聊起衰老相關(guān)的研究問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)大家都很感興趣，而且能夠在專(zhuān)業(yè)能力和科研視角上形成巧妙的互補(bǔ)?！坝凶錾飳W(xué)實(shí)驗(yàn)的，有做數(shù)學(xué)建模的，有做工程模具的物理學(xué)家，還有我，具備這種交叉背景，能在其中起到穿針引線(xiàn)的作用?！?又是一拍即合！他們便自發(fā)形成了一個(gè)圍繞衰老的跨學(xué)科研究小組，每?jī)芍芙M織一次討論會(huì)。 這個(gè)跨學(xué)科小組摩擦出了很多火花。郝楠團(tuán)隊(duì)最新的Science成果，以及3年前有關(guān)酵母細(xì)胞兩種老化路徑的研究，都曾受該小組的啟發(fā)。 郝楠對(duì)交叉研究的強(qiáng)烈興趣，也在潛移默化中感染著他的學(xué)生們，這也是實(shí)驗(yàn)室的核心理念。郝楠在實(shí)驗(yàn)室主頁(yè)上寫(xiě)道：“我們的目標(biāo)是建立一種能夠使實(shí)驗(yàn)與理論緊密結(jié)合，同時(shí)促進(jìn)每個(gè)成員科學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)得到擴(kuò)展的研究環(huán)境?！?本項(xiàng)最新研究的第一作者周振便是為此而來(lái)。來(lái)到郝楠的實(shí)驗(yàn)室之前，周振從中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所博士畢業(yè)，是個(gè)“純生物學(xué)”背景的學(xué)生。盡管當(dāng)時(shí)還不具備深厚的交叉學(xué)科基礎(chǔ)，但郝楠對(duì)周振的評(píng)價(jià)非常高，認(rèn)為他具備自己在選拔學(xué)生時(shí)最看重的品質(zhì)——強(qiáng)烈的“motivation”。 郝楠記得周振第一次來(lái)實(shí)驗(yàn)室參加面試時(shí)，就非常直接地向他表達(dá)出自己的能力及興趣。這種抑制不住的內(nèi)驅(qū)力令郝楠驚艷。 “這樣的學(xué)生特別少見(jiàn)。他當(dāng)時(shí)來(lái)我這兒面試的時(shí)候就說(shuō)他雖然是做生物的，但是想做交叉，并且在來(lái)之前就已經(jīng)做了很多準(zhǔn)備。從大學(xué)開(kāi)始就自學(xué)建模，不是二把刀，是真的懂并且做得很好。他來(lái)找我目的很明確，就是要做合成生物學(xué)。所以來(lái)了以后很順利就做成了?！?算起來(lái)這項(xiàng)研究前后只用了兩年的時(shí)間，第一作者周振的超強(qiáng)內(nèi)驅(qū)力及執(zhí)行力在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。 郝楠的實(shí)驗(yàn)室目前有16位來(lái)自不同國(guó)家的成員。官網(wǎng)主頁(yè)上貼著很多郝楠和學(xué)生們聚會(huì)時(shí)拍攝的照片，乍一眼望過(guò)去，和學(xué)生勾肩搭背的郝楠倒像是他們的“好兄弟”。 他希望學(xué)生在自己的實(shí)驗(yàn)室能夠“relaxing”一點(diǎn)。中國(guó)人講究“欲速則不達(dá)”，郝楠希望能夠引導(dǎo)學(xué)生掌握這種智慧。他認(rèn)為做科研是需要靈感的，絞盡腦汁都做不出來(lái)的時(shí)候，可以退一步想想，想好了再發(fā)起沖鋒。不要過(guò)早地把自己限制住，科學(xué)的天空很廣闊，不妨飛遠(yuǎn)點(diǎn)看看。 但對(duì)那些有志從事交叉研究的學(xué)生來(lái)說(shuō)，光有好點(diǎn)子是不夠的，容易陷入紙上談兵的窘境?！拔页８嬖V學(xué)生，要想讓交叉學(xué)科成為你的助力，最好去做那個(gè)穿針引線(xiàn)的人，兩邊都能上手，這很重要。只跟別人合作是不夠的。你需要一個(gè)扎實(shí)的、具體的學(xué)習(xí)計(jì)劃。” 因?yàn)樽鼋徊嫜芯亢芸赡軙?huì)面臨一些質(zhì)疑。郝楠3年前的研究就曾被一些生物學(xué)家質(zhì)疑過(guò)?！爱?dāng)時(shí)在領(lǐng)域里有一些大牛就曾問(wèn)過(guò)我們‘So What’，你們是可以用數(shù)學(xué)模型解釋這些基因調(diào)控關(guān)系，但這又怎么樣呢？” 3年后，郝楠和周振帶頭發(fā)布的這項(xiàng)最新研究，無(wú)疑能夠給出進(jìn)一步的答案?！斑@次成果出來(lái)后我特別高興，因?yàn)樗娴目梢曰卮稹甋o What’了。‘So’我們就能按照數(shù)學(xué)模型找出改變老化路徑的辦法，而且這種振蕩器的方法是你想不到的。對(duì)吧？”郝楠笑道。 接下來(lái)，郝楠和團(tuán)隊(duì)將會(huì)持續(xù)深化研究，由酵母細(xì)胞進(jìn)一步擴(kuò)展至動(dòng)物細(xì)胞甚至人類(lèi)細(xì)胞上去。 https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7631
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