·據(jù)《科學(xué)》雜志8月2日的文章報(bào)道，時(shí)至今日，這項(xiàng)研究已經(jīng)獲得了數(shù)百次引用，為其他十幾項(xiàng)研究提供了數(shù)據(jù)，并支持孵化了至少一個(gè)商業(yè)項(xiàng)目，該商業(yè)項(xiàng)目旨在利用人體血液中的微生物序列來(lái)揭示癌癥的存在。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間8月2日，《科學(xué)》（Science）雜志的一篇文章講述了近期科學(xué)領(lǐng)域的一場(chǎng)激烈辯論，稱(chēng)一項(xiàng)里程碑式的研究可能存在“重大錯(cuò)誤”，但被指存在錯(cuò)誤的科學(xué)家表示不同意。

【資料圖】

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2020年3月11日，《自然》（Nature）雜志刊登一篇名為《血液和組織的微生物組分析提示癌癥診斷方法》（Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach）的論文，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校（University of California San Diego）羅伯·奈特（Rob Knight）等科學(xué)家表明，不同類(lèi)型的癌癥與不同的微生物群落有關(guān)。他們使用人工智能梳理出可以提示特定癌癥的微生物DNA，并提出了“一類(lèi)基于微生物組的新型癌癥診斷工具”。

據(jù)《科學(xué)》雜志8月2日的文章報(bào)道，時(shí)至今日，這項(xiàng)研究已經(jīng)獲得了數(shù)百次引用，為其他十幾項(xiàng)研究提供了數(shù)據(jù)，并支持孵化了至少一個(gè)商業(yè)項(xiàng)目，該商業(yè)項(xiàng)目旨在利用人體血液中的微生物序列來(lái)提示癌癥的存在。

然而，當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年7月31日，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）史蒂文· 薩爾茨伯格（Steven L. Salzberg）等人在論文預(yù)印本平臺(tái)上發(fā)表了一篇文章，聲稱(chēng)奈特等人2020年的論文存在“重大數(shù)據(jù)分析錯(cuò)誤”。薩爾茨伯格等人指出，奈特等人未能正確地從測(cè)序的癌癥組織數(shù)據(jù)庫(kù)中過(guò)濾出人類(lèi)DNA，這導(dǎo)致數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的人類(lèi)基因序列被錯(cuò)誤地歸類(lèi)為微生物?！斑@篇論文的主要結(jié)論是完全錯(cuò)誤的。” 薩爾茨伯格說(shuō)。

奈特不認(rèn)可這些批評(píng)，并指出，2023年1月也曾有一些科學(xué)家對(duì)其2020年的論文提出質(zhì)疑，他的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)在2023年2月發(fā)表的預(yù)印本中作出回應(yīng)。“這個(gè)新的預(yù)印本指出的問(wèn)題真的沒(méi)有什么是尚未公開(kāi)解決的。”奈特說(shuō)，他于2019年共同創(chuàng)立了Micronoma公司，以開(kāi)發(fā)基于微生物組的癌癥診斷方法。他強(qiáng)調(diào)，2022年9月，他的團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（Cell）雜志上發(fā)表了一篇名為《泛癌癥分析揭示了癌癥類(lèi)型特異性真菌生態(tài)和細(xì)菌組相互作用》的論文，使用了更新的方法來(lái)分析腫瘤中的真菌和細(xì)菌，并得出了與此前《自然》雜志上論文相似的結(jié)論。

盡管如此，旁觀的研究人員表示，這次薩爾茨伯格等人針對(duì)奈特團(tuán)隊(duì)2020年的論文提出了更多缺陷，而且論點(diǎn)令人信服。英國(guó)劍橋大學(xué)（the University of Cambridge）的細(xì)菌遺傳學(xué)家朱利安·帕克希爾（Julian Parkhill）說(shuō)：“這是對(duì)原始論文錯(cuò)誤之處的精準(zhǔn)拆解。”

據(jù)《科學(xué)》雜志報(bào)道，多位研究人員告訴《科學(xué)》雜志，微生物組科學(xué)無(wú)疑具有生物醫(yī)學(xué)的前景，許多其他研究小組已經(jīng)將微生物與特定的癌癥聯(lián)系起來(lái)。英國(guó)諾丁漢特倫特大學(xué)（Nottingham Trent University）的微生物學(xué)家和生物信息學(xué)家萊斯莉·霍伊爾斯（Lesley Hoyles）說(shuō)：“這場(chǎng)辯論為嚴(yán)重依賴計(jì)算方法的微生物組研究提供了一個(gè)警示。人們對(duì)出版物的內(nèi)容缺乏質(zhì)疑，我們需要有人做這類(lèi)分析?！?/p>

癌癥組織中出現(xiàn)了意外的細(xì)菌

奈特等人的論文使用了一個(gè)名為“癌癥基因組圖譜”（TCGA）的數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)存儲(chǔ)了來(lái)自人類(lèi)癌癥樣本的大量DNA序列。數(shù)據(jù)庫(kù)根據(jù)序列是否與人類(lèi)參考基因組相匹配，將序列分類(lèi)為人類(lèi)或非人類(lèi)（盡管這種分類(lèi)不完善）。

奈特等人將TCGA的“非人類(lèi)”序列，以及來(lái)自幾十名無(wú)癌癥患者和100名癌癥患者的序列，與細(xì)菌、病毒和其他微生物的DNA數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了比較，表明不同類(lèi)型的癌癥有特定的常駐微生物群落。然后他們將數(shù)據(jù)輸入機(jī)器學(xué)習(xí)算法，可以僅從樣本的微生物組成中預(yù)測(cè)癌癥的類(lèi)型或癌癥是否存在，并稱(chēng)，其準(zhǔn)確率有時(shí)接近100%。

然而，一些科學(xué)家注意到，奈特等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中存在一些令人費(fèi)解的發(fā)現(xiàn)。雖然這項(xiàng)工作在癌組織中發(fā)現(xiàn)了許多人類(lèi)細(xì)菌，但除了神秘的海藻細(xì)菌外，還有一種與前列腺癌有關(guān)的海洋熱液噴口細(xì)菌，以及一種與黑色素瘤有關(guān)的珊瑚細(xì)菌。

在2023年1月的預(yù)印本中，英國(guó)東英吉利大學(xué)（the University of East Anglia）的研究人員表示，這可能表明該研究的方法存在問(wèn)題。他們特別指出，癌癥組織中意想不到的微生物的存在可能是數(shù)據(jù)庫(kù)錯(cuò)誤的結(jié)果，其中一個(gè)物種的序列被錯(cuò)誤地標(biāo)記為另一個(gè)物種的序列。

帕克希爾解釋說(shuō)，人類(lèi)DNA不小心進(jìn)入微生物數(shù)據(jù)庫(kù)是很常見(jiàn)的，它被錯(cuò)誤地列在微生物物種名稱(chēng)下。除非研究人員在將其與微生物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比較之前，從人體組織測(cè)序數(shù)據(jù)中過(guò)濾掉人類(lèi)DNA，否則他們有可能檢測(cè)到并不真正存在于組織中的生物體。

在一篇27頁(yè)的回應(yīng)中，奈特和他的同事們對(duì)這些觀察的重要性提出了質(zhì)疑，他們稱(chēng)，他們?cè)?022年發(fā)表于《細(xì)胞》雜志的論文中使用了新的方法，復(fù)制了2020年發(fā)表于《自然》雜志的論文的結(jié)論。

但這個(gè)回答并未讓薩爾茨伯格信服，他開(kāi)發(fā)了奈特等人2020年論文中使用的一些計(jì)算工具。薩爾茨伯格與東英吉利大學(xué)的研究人員合作，下載并重新分析了奈特等人研究數(shù)據(jù)中的一個(gè)子集。他們的分析發(fā)現(xiàn)，奈特等人認(rèn)為是微生物的數(shù)百萬(wàn)序列實(shí)際上是人類(lèi)的。最新的預(yù)印本認(rèn)為，研究中發(fā)現(xiàn)的許多微生物根本不在TCGA的癌癥樣本中。

奈特表示，特定癌癥中發(fā)現(xiàn)的序列的確切身份并沒(méi)有改變他的研究團(tuán)隊(duì)的結(jié)論，“（分析）可以通過(guò)技術(shù)和數(shù)據(jù)來(lái)源進(jìn)行改進(jìn)?！彼€指出，其他研究，以及他和他的同事進(jìn)行的一項(xiàng)小型分析表明，即使更嚴(yán)格地排除了人類(lèi)序列，微生物的差異仍然存在。

應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待嚴(yán)重依賴計(jì)算方法的研究

在2020年的論文中，由于組織樣本來(lái)自多個(gè)不同的醫(yī)療中心和不同的時(shí)間，奈特等人使用了“標(biāo)準(zhǔn)化”的技術(shù)來(lái)試圖消除可變性。但新的預(yù)印本稱(chēng)，這一過(guò)程是有問(wèn)題的，它為每種癌癥類(lèi)型的數(shù)據(jù)引入了不同的電子標(biāo)簽，當(dāng)研究小組將標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)輸入他們的算法時(shí)，計(jì)算機(jī)可以偷偷地使用標(biāo)簽，而不是微生物數(shù)據(jù)，來(lái)確定樣本來(lái)自哪種癌癥類(lèi)型。

奈特說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)不同意最新預(yù)印本的分析，并再次強(qiáng)調(diào)，他們以不同的方式處理數(shù)據(jù)，得出了同樣的結(jié)論。他補(bǔ)充說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)沒(méi)有特別的動(dòng)力來(lái)梳理預(yù)印本的冗長(zhǎng)分析或在社交媒體上解決它，即使它已經(jīng)引起了轟動(dòng)?！叭绻麄円谕性u(píng)審的期刊上發(fā)表這篇文章，我們會(huì)解決（它）。我認(rèn)為這是做科學(xué)研究的適當(dāng)方式，就像過(guò)去幾個(gè)世紀(jì)一樣?！?/p>

Micronoma首席執(zhí)行官桑德琳·米勒-蒙哥馬利（Sandrine Miller-Montgomery）在一份聲明中說(shuō)：“我們開(kāi)發(fā)了額外的人體過(guò)濾和質(zhì)量控制方法，將人類(lèi)基因組DNA污染降到最低，發(fā)現(xiàn)這樣做并不妨礙診斷癌癥存在或類(lèi)型的能力?！睂?duì)于其正在進(jìn)行的肺癌血液檢測(cè)，Micronoma已經(jīng)基于非人類(lèi)的宏基因組組裝生成了一個(gè)獨(dú)立的、專(zhuān)有的微生物數(shù)據(jù)庫(kù)。

目前，使用奈特等人2020年論文數(shù)據(jù)的其他學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)的研究是否受到影響尚不清楚。“這些都是非常早期的階段，這是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的問(wèn)題?！泵绹?guó)國(guó)家癌癥研究所的 Eytan Ruppin 說(shuō)，他依靠前述數(shù)據(jù)集撰寫(xiě)了一篇名為《預(yù)測(cè)腫瘤微生物組的癌癥預(yù)后和藥物反應(yīng)》（Predicting cancer prognosis and drug response from the tumor microbiome）論文，于2022年5月發(fā)表于《自然-通訊》（Nature Communications）。

“現(xiàn)在應(yīng)該聽(tīng)取《自然》論文的原作者的意見(jiàn)，如果他們選擇回應(yīng)，就可以在這個(gè)重要話題上獲得一個(gè)可能更加平衡和公平的觀點(diǎn)?！?Eytan Ruppin說(shuō)。

一些科學(xué)家說(shuō)，學(xué)術(shù)期刊應(yīng)該對(duì)嚴(yán)重依賴計(jì)算方法的研究更加謹(jǐn)慎。美國(guó)雪松-西奈醫(yī)學(xué)中心（Cedars-Sinai Medical Center）的微生物組科學(xué)家Ivan Vujkovic-Cvijin說(shuō)：“在微生物組科學(xué)中使用機(jī)器學(xué)習(xí)缺乏標(biāo)準(zhǔn)。我認(rèn)為這種科學(xué)分歧強(qiáng)調(diào)了開(kāi)發(fā)它們的必要性?！?/p>

也有一些科學(xué)家希望有更多的討論來(lái)解決原始論文中的問(wèn)題。 “作為科學(xué)家，我們應(yīng)該接受挑戰(zhàn)。”帕克希爾說(shuō)，“我們應(yīng)該能夠客觀地處理它，并在必要時(shí)加以糾正?！?/p>

參考資料：

https://www.science.org/content/article/major-errors-alleged-landmark-study-used-microbes-identify-cancers

（原標(biāo)題：微生物識(shí)別癌癥：里程碑式研究被指重大數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，原作者不服）

標(biāo)簽：