“藥物未來(lái)的發(fā)展前景、銷售情況等當(dāng)然很重要，但是現(xiàn)在對(duì)這些方面進(jìn)行評(píng)價(jià)還為時(shí)過(guò)早，禮來(lái)的Donanemab還沒(méi)獲批上市，我們只能預(yù)估。每個(gè)人都有自己的預(yù)估標(biāo)準(zhǔn)，目前對(duì)于Donanemab的評(píng)價(jià)很多，但是從藥物創(chuàng)新的角度來(lái)看，我覺(jué)得這算得上是一件‘大事’?！?/p>
美國(guó)禮來(lái)公司
【資料圖】
又一款治療阿爾茲海默癥的重磅新藥來(lái)了。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月4日，美國(guó)禮來(lái)公司（Eli Lilly and Company）宣布，其治療阿爾茲海默癥（Alzheimer"s disease，AD）的抗體療法Donanemab，在3期臨床試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ 2中達(dá)到主要和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
據(jù)悉，與安慰劑相比，Donanemab將患者臨床衰退速度減緩35%，患者日常自理能力下降速度減緩40%。接近半數(shù)患者接受Donanemab治療后1年內(nèi)疾病未出現(xiàn)進(jìn)展?；诖?，禮來(lái)將盡快進(jìn)行全球監(jiān)管提交，并預(yù)計(jì)將在本季度向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交上市申請(qǐng)。禮來(lái)方面稱，其將與FDA和其他全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，以實(shí)現(xiàn)最快速的傳統(tǒng)審批路徑。
近日，澎湃科技連線由清華大學(xué)、比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)和北京市政府共同發(fā)起成立的獨(dú)立運(yùn)營(yíng)、非營(yíng)利性全球公共衛(wèi)生與藥物創(chuàng)新機(jī)構(gòu)——全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任、清華大學(xué)藥學(xué)院創(chuàng)院院長(zhǎng)丁勝教授，和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰。
兩位專家均表示，該藥的意義之一在于再次驗(yàn)證了“淀粉樣蛋白假說(shuō)”的可行性。此假說(shuō)曾是AD治療領(lǐng)域較為主流的假說(shuō)，但由于過(guò)去幾十年，基于此的AD藥物研發(fā)紛紛折戟，對(duì)“淀粉樣蛋白假說(shuō)”的質(zhì)疑聲也越來(lái)越大，但“這么多人都走了，還是有人愿意堅(jiān)持，這其中要付出的成本和代價(jià)是非常大的，最后取得了成功，也又一次印證了‘淀粉樣蛋白假說(shuō)’的可能性，這增強(qiáng)了后續(xù)AD治療的信心，為后續(xù)研究帶來(lái)了曙光?！倍僬f(shuō)道。
丁勝認(rèn)為：“之前的失敗很大程度打擊了大家對(duì)AD藥物療法的信心，這次禮來(lái)的Donanemab證明了AD藥物療法是可行的，不僅AD，這也為其他神經(jīng)退行性疾病的研發(fā)點(diǎn)燃了希望。我認(rèn)為在如今‘管線內(nèi)卷’的大背景下，還有企業(yè)堅(jiān)持走別人少走的路，堅(jiān)持原創(chuàng)研發(fā)，這是具有重要意義的?！?/p>
至于藥效，也有人將其與日本衛(wèi)材株式會(huì)社（Eisai）和美國(guó)渤?。˙iogen）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的AD藥物L(fēng)ecanemab比較，Lecanemab已于2023年1月通過(guò)加速審批的方式獲得了FDA批準(zhǔn)。對(duì)此，兩位專家均認(rèn)為，目前尚無(wú)充分證據(jù)表明哪款藥效較好，這需要開(kāi)展頭對(duì)頭比較的藥物臨床試驗(yàn)。
此前澎湃科技曾對(duì)Lecanemab的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果做過(guò)報(bào)道（詳見(jiàn)澎湃科技報(bào)道《專家解讀：阿爾茨海默治療曙光初現(xiàn)，Aβ靶向藥物開(kāi)發(fā)迎來(lái)“強(qiáng)心針”》）。在另一篇澎湃科技的報(bào)道中，美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）阿爾茲海默癥中心塞繆爾·甘迪（Samuel Gandy）教授表示：“我希望提醒患者，這種藥物（Lecanemab）的好處是減緩患者的認(rèn)知下降，但患者和家屬不應(yīng)該期望看到病情的改善。但（Lecanemab上市）意味著我們對(duì)這種疾病的理解至少有一部分是正確的?！保ㄔ斠?jiàn)澎湃科技報(bào)道《追問(wèn)｜被寄予厚望的阿爾茨海默癥新藥，離“治愈”還有多遠(yuǎn)》）
郁金泰表示，Donanemab要打開(kāi)市場(chǎng)，需要克服的困難主要在于AD的早期精準(zhǔn)診斷。“根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，Donanemab主要在AD早期患者中發(fā)揮其藥物有效性，而對(duì)AD早期患者的識(shí)別需要基于生物標(biāo)志物的早期精準(zhǔn)診斷。目前的生物標(biāo)志物檢測(cè)依靠腦脊液或PET（正電子發(fā)射斷層掃描），存在費(fèi)用高、有創(chuàng)性、可及性差等缺陷，無(wú)法大范圍開(kāi)展。只有克服這些缺陷，實(shí)現(xiàn)了大范圍的AD早期精準(zhǔn)診斷才能夠推動(dòng)Donanemab這類藥物的大面積鋪開(kāi)?！?/p>
常見(jiàn)的AD療法
澎湃科技：目前臨床上最常用的治療AD的方法是什么？給藥方式是怎樣的？
郁金泰（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師）：目前臨床上最常用的治療AD的方法是使用乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑和NMDA受體（N-甲基-D-天冬氨酸受體）拮抗劑。前者包括了多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀，后者包括美金剛。不過(guò)這些藥物僅對(duì)癥治療，不能夠緩解疾病進(jìn)展。除卡巴拉汀還有透皮貼劑外，這些藥物的給藥方式均為口服給藥。
澎湃科技：應(yīng)該從哪幾個(gè)維度來(lái)評(píng)估AD藥物的有效性？目前上市的這幾款A(yù)D藥物，臨床藥效較好的是哪個(gè)？?
郁金泰：至少可以從生物學(xué)有效性和臨床有效性兩方面去看待。生物學(xué)有效性可以通過(guò)PET（正電子發(fā)射斷層掃描）或腦脊液中的Amyloid（淀粉樣蛋白）和Tau（一種蛋白質(zhì)，存在在神經(jīng)元中）等病理生物標(biāo)志檢測(cè)來(lái)衡量。臨床有效性可通過(guò)CDR-SB（臨床癡呆評(píng)定量表-簡(jiǎn)化版）、iADRS（綜合Alzheimer疾病評(píng)定量表）、ADAS-Cog（改良后的阿爾茲海默癥評(píng)定量表）等認(rèn)知和功能量表評(píng)估來(lái)衡量。
以幾款靶向淀粉樣蛋白藥物為例：對(duì)于Aducanumab（渤健公司開(kāi)發(fā)的阿杜卡瑪單抗），78周內(nèi)PET顯示的淀粉樣斑塊完全清除率達(dá)71%，CDR-SB顯示的認(rèn)知功能下降延緩最高達(dá)27%；對(duì)于Lecanemab，18月內(nèi)?PET顯示的淀粉樣斑塊完全清除率達(dá)67%，CDR-SB顯示的認(rèn)知功能下降延緩達(dá)27%?；對(duì)于Donanemab，76周內(nèi)?PET顯示的淀粉樣斑塊完全清除率達(dá)72%，iADRS顯示的認(rèn)知功能下降延緩達(dá)35%?。它們均具備不同程度的生物學(xué)有效性和臨床有效性。至于已上市的AD藥物，目前尚無(wú)充分證據(jù)表明哪款藥物藥效較好，對(duì)于該問(wèn)題的解答需要開(kāi)展頭對(duì)頭比較的藥物臨床試驗(yàn)。
艱難的探究歷程
澎湃科技：“淀粉樣蛋白假說(shuō)”是什么？為什么它頗具爭(zhēng)議？
丁勝（GHDDI主任）：其實(shí)這就是認(rèn)知問(wèn)題，一個(gè)伴隨現(xiàn)象到底是導(dǎo)致疾病的原因，還是疾病造成的結(jié)果？而“淀粉樣蛋白假說(shuō)”就是關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制的一種假說(shuō)。該假說(shuō)認(rèn)為，AD的發(fā)病與大腦中淀粉樣蛋白質(zhì)的異常沉積有關(guān)。
據(jù)此假說(shuō)，AD患者的大腦中會(huì)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白的沉積物，β-淀粉樣蛋白主要在血管周?chē)课怀练e。這些沉積物會(huì)導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡和神經(jīng)元失去聯(lián)系，從而導(dǎo)致失憶、智力下降、認(rèn)知障礙等癥狀。因此，“淀粉樣蛋白假說(shuō)”被廣泛認(rèn)為是闡明阿爾茲海默癥病因和治療方案發(fā)展的重要理論依據(jù)之一。雖然目前尚無(wú)有效的治療方法可以完全根治AD，但“淀粉樣蛋白假說(shuō)”提供了防治該疾病的可能途徑。
包括人類基因?qū)W（human genetics）也為此提供了相關(guān)證據(jù)。研究人員通過(guò)對(duì)大量AD患者及其家族成員的遺傳分析，已經(jīng)鑒定出了多個(gè)與阿爾茲海默癥相關(guān)的基因，其中就有β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的相關(guān)基因。此外，近年來(lái)的一些研究還揭示了其他許多與阿爾茲海默癥相關(guān)的新基因。
當(dāng)然，AD治療領(lǐng)域還有很多其他假說(shuō)，但“淀粉樣蛋白假說(shuō)”是曾經(jīng)比較具有說(shuō)服力，也比較主流的一種假說(shuō)。過(guò)去幾十年，也有大量的科學(xué)家對(duì)β-淀粉樣蛋白進(jìn)行了機(jī)制研究和藥企基于“淀粉樣蛋白假說(shuō)”進(jìn)行了藥物開(kāi)發(fā)，投入了大量的人力物力，但都紛紛折戟，所以對(duì)于此假說(shuō)的質(zhì)疑聲也越來(lái)越大，而這次禮來(lái)Donanemab臨床試驗(yàn)的成功也再次證明了“淀粉樣蛋白假說(shuō)”的可行性。
澎湃科技：2021年6月7日，F(xiàn)DA宣布加速審批渤健的Aducanumab上市，這是自2003年以來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首個(gè)阿爾茲海默癥治療新藥，但此藥一直爭(zhēng)議不斷，你怎么看此療法？
丁勝：這個(gè)說(shuō)起來(lái)就很復(fù)雜了。簡(jiǎn)單地說(shuō)，我們衡量一個(gè)藥物的藥效，看的是所謂的功能性結(jié)果，比如在臨床試驗(yàn)中，服新藥的癌癥患者和未服新藥的患者在生存期方面有無(wú)區(qū)別、服新藥的AD患者和未服新藥的AD患者在認(rèn)知功能方面有無(wú)區(qū)別。我們通過(guò)藥效來(lái)判斷一個(gè)藥物是否能夠獲批。而渤健的Aducanumab不是按此獲批的，它的獲批是基于其對(duì)β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積物的清除效果。在臨床試驗(yàn)中，Aducanumab被證明可以減少患者大腦內(nèi)的Aβ斑塊，這是AD的主要生物標(biāo)記物之一。所以Aducanumab雖然獲批了，但由于它的定價(jià)和實(shí)際效果等因素，此藥頗具爭(zhēng)議。后來(lái)渤健/衛(wèi)材研發(fā)的第二款A(yù)D藥物L(fēng)ecanemab藥效就更加明確一些。
澎湃科技：為何AD相關(guān)研發(fā)充滿困難？此次的Donanemab可以看成是一個(gè)里程碑式的進(jìn)步嗎？
丁勝：這還是涉及到我剛才說(shuō)的認(rèn)知問(wèn)題，其實(shí)不僅是科學(xué)問(wèn)題，很多問(wèn)題我們無(wú)法解決就是因?yàn)槲覀儗?duì)其的認(rèn)識(shí)還不夠。我們還未完全看清AD的全貌，不完全了解其中的因果關(guān)系，這就好像“盲人摸象”，認(rèn)知都是片面的，提出的解決方法當(dāng)然也會(huì)存在缺陷了。
至于Donanemab的意義，其實(shí)我認(rèn)為藥物未來(lái)的發(fā)展前景、銷售情況等當(dāng)然很重要，但是現(xiàn)在對(duì)這些方面進(jìn)行評(píng)價(jià)還為時(shí)過(guò)早，它還沒(méi)獲批上市，我們只能預(yù)估，而每個(gè)人都有自己的預(yù)估標(biāo)準(zhǔn)，所以目前對(duì)于Donanemab的評(píng)價(jià)也很多。
但是從藥物創(chuàng)新的角度來(lái)看，我覺(jué)得這算得上是一件“大事”。首先，就像我剛才說(shuō)的，在過(guò)去幾十年，很多大型藥企都基于“淀粉樣蛋白假說(shuō)”進(jìn)行了藥物研發(fā)，但大部分都失敗了，此前只有渤健/衛(wèi)材的Lecanemab藥效在去年看到的比較明確的結(jié)果，大部分研究人員和藥企都在過(guò)去的很多年間“撤”了，甚至連假說(shuō)本身也受到了質(zhì)疑。但這么多人都走了，還是有人愿意堅(jiān)持，這其中要付出的成本和代價(jià)是非常大的，但最后取得了成功，也又一次印證了“淀粉樣蛋白假說(shuō)”的可能性，這增強(qiáng)了后續(xù)AD療法的信心，為后續(xù)研究帶來(lái)了曙光。其次，之前的失敗很大程度打擊了大家對(duì)AD藥物療法的信心，而這次禮來(lái)的Donanemab證明了AD藥物療法是可行的，而且不僅是AD，這也為其他神經(jīng)退行性疾病的研發(fā)點(diǎn)燃了希望。所以我認(rèn)為在如今“管線內(nèi)卷”的大背景下，還有企業(yè)堅(jiān)持走別人少走的路，堅(jiān)持原創(chuàng)研發(fā)，這是具有重要意義的。
Donanemab效果如何
澎湃科技：禮來(lái)報(bào)道Donanemab延緩認(rèn)知衰退的程度能達(dá)到35%，這意味著什么？
郁金泰：35%指的是在具有AD臨床癥狀和中等Tau蛋白水平的受試者中，相較于對(duì)照組，?Donanemab治療組的主要終點(diǎn)指標(biāo)（iADRS）在18個(gè)月內(nèi)的下降程度延緩了35%。這是首個(gè)針對(duì)AD的研究藥物III期臨床試驗(yàn)?zāi)苓_(dá)到如此令人矚目的結(jié)果，非常令人欣喜。這項(xiàng)研究為清除淀粉樣蛋白斑塊與患者臨床獲益之間的關(guān)聯(lián)性提供了令人信服的證據(jù)支持，也為淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)提供了關(guān)鍵的證據(jù)支持。
澎湃科技：但也有人表示這35%是針對(duì)中度Tau積累的受試者，加上剩下Tau積累更多的患者，有效性數(shù)字下降到了22%。你認(rèn)為呢？
郁金泰：我認(rèn)為這是符合預(yù)期的。淀粉樣蛋白假說(shuō)認(rèn)為淀粉樣蛋白異常沉積是AD發(fā)病的起始事件，其觸發(fā)了Tau磷酸化和沉積等一系列下游病理過(guò)程，從而導(dǎo)致神經(jīng)元變性和認(rèn)知功能障礙。Tau積累更多的患者代表了他們所處的疾病階段偏后期，而此時(shí)靶向清除淀粉樣蛋白對(duì)已產(chǎn)生的不可逆病理的影響較有限，因此其緩解疾病進(jìn)展的有效性也會(huì)有所下降。?
澎湃科技：AD藥物會(huì)產(chǎn)生ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常），我們更應(yīng)該在乎藥物的安全性還是有效性？
郁金泰：安全性和有效性是任意一款藥物上市前都需要嚴(yán)格評(píng)估的基本屬性。按照標(biāo)準(zhǔn)的藥物研發(fā)管線，I期臨床試驗(yàn)會(huì)首先評(píng)估藥物在人體中的安全性。在此基礎(chǔ)上，才會(huì)推進(jìn)II期、III期試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)藥物的有效性并進(jìn)一步評(píng)估藥物的安全性。ARIA在清除淀粉樣蛋白斑塊抗體藥物中都有觀察到，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是大腦出現(xiàn)暫時(shí)性的腫脹（ARIA-E）或微出血/表面鐵沉積?（ARIA-H）。此次Donanemab的III期臨床試驗(yàn)中，ARIA的發(fā)生率與其II期臨床試驗(yàn)結(jié)果相似：24.0%~31.4%的治療組受試者出現(xiàn)ARIA-E或ARIA-H，6.1%出現(xiàn)癥狀性ARIA-E，嚴(yán)重?ARIA 的發(fā)生率為1.6%。不過(guò)大多數(shù)?ARIA 病例為輕度至中度，并可在適當(dāng)?shù)闹委煴O(jiān)測(cè)下消退或者穩(wěn)定。禮來(lái)還在今年啟動(dòng)了一項(xiàng)?IIIb 期臨床試驗(yàn)（?TRAILBLAZER-ALZ 6）來(lái)評(píng)估?Donanemab?不同給藥方案對(duì)ARIA頻率和嚴(yán)重程度的影響，并探索預(yù)測(cè)?ARIA 風(fēng)險(xiǎn)的患者特征。
澎湃科技：有不少人對(duì)比渤健/衛(wèi)材的Lecanemab和禮來(lái)Donanemab的療效，你怎么看？
丁勝：這個(gè)很難比。因?yàn)閮煽钏幬餂](méi)有做“頭對(duì)頭的比較試驗(yàn)”，兩者選擇的患者不同，安全性指標(biāo)也不同，所以它的有效性也不完全可比。還是我剛才說(shuō)的，之前只有Lecanemab這一款藥證明了“淀粉樣蛋白假說(shuō)”的可行性，現(xiàn)在Donanemab再次驗(yàn)證了此假說(shuō)，這至少說(shuō)明基于“淀粉樣蛋白假說(shuō)”的AD藥物研發(fā)是可重復(fù)的。
未來(lái)發(fā)展
澎湃科技：這幾十年來(lái)AD患者的臨床需求發(fā)生了什么變化？現(xiàn)在最大的臨床需求是什么？
郁金泰：AD患者臨床需求發(fā)生的變化在于AD診治的窗口前移。越來(lái)越多的患者希望實(shí)現(xiàn)AD的早期預(yù)防、早期診斷和早期治療。在這樣的背景下，目前臨床最大的需求就是基于生物標(biāo)志物的早期診斷和有效的早期干預(yù)手段。
澎湃科技：你認(rèn)為包括Donanemab在內(nèi)的AD藥物要大面積鋪開(kāi)，走向患者，可能需要克服哪些困難？
郁金泰：?需要克服的困難主要在于AD的早期精準(zhǔn)診斷。根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，Donanemab主要在AD早期患者中發(fā)揮其藥物有效性，而對(duì)AD早期患者的識(shí)別需要基于生物標(biāo)志物的早期精準(zhǔn)診斷。目前的生物標(biāo)志物檢測(cè)依靠腦脊液或PET，存在費(fèi)用高、有創(chuàng)性、可及性差等缺陷，無(wú)法大范圍開(kāi)展。因此只有克服這些缺陷，實(shí)現(xiàn)了大范圍的AD早期精準(zhǔn)診斷才能夠推動(dòng)Donanemab這類藥物的大面積鋪開(kāi)。
澎湃科技：你覺(jué)得未來(lái)的AD藥物研發(fā)趨勢(shì)如何？下一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)可能在哪？
丁勝：我覺(jué)得從過(guò)去5-10年間我們對(duì)AD已經(jīng)有了一系列新的認(rèn)知，也出現(xiàn)了很多關(guān)于此的新靶點(diǎn)研發(fā)，這些新的可能性都預(yù)示AD藥物發(fā)展前景還是較為樂(lè)觀的，而且過(guò)去因?yàn)槭√啻瘟?，所以大家?duì)于AD藥物療法的信心不足，現(xiàn)在證明有關(guān)AD治療，我們是可以采取藥物治療手段的，我相信有了信心，后續(xù)發(fā)展動(dòng)力也會(huì)更足一些。?
（原標(biāo)題：追問(wèn)｜第二款證明“淀粉樣蛋白假說(shuō)”可行性的AD新藥或?qū)⑸鲜?？?/p>
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