文 |《中國科學(xué)報(bào)》見習(xí)記者 孟凌霄
(資料圖片僅供參考)
今年8月，王菊瓊剛以第一作者身份，在Nature發(fā)表了一篇論文。
這項(xiàng)最新研究成果，由中國科學(xué)院院士、武漢大學(xué)教授宋保亮實(shí)驗(yàn)室完成，武漢大學(xué)是唯一作者單位。研究首次找到了促進(jìn)膽固醇外排入膽汁，進(jìn)一步通過糞便排出體外的新策略。王菊瓊在宋保亮實(shí)驗(yàn)室做博士后，這是她的第二篇Nature論文。
王菊瓊告訴《中國科學(xué)報(bào)》，自己考研到武漢大學(xué)，研究生入學(xué)的第一個項(xiàng)目“做了整整兩年，做死了”；研究轉(zhuǎn)向后，博士延期2年畢業(yè)；如今以第一作者發(fā)表于Nature的研究，磨了整整6年。
宋保亮院士指導(dǎo)王菊瓊
瞄準(zhǔn)靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)降脂新密碼
王菊瓊的微信名是Crestor，這是一種“他汀”類藥物。
對于心腦血管疾病患者而言，“他汀”大家族的名字并不陌生，這類藥物可抑制肝臟內(nèi)膽固醇的合成，而降脂是預(yù)防和治療相關(guān)疾病的必要手段。
這篇發(fā)表在Nature的研究，也是圍繞降脂的核心問題。
王菊瓊介紹，現(xiàn)有的降脂藥物多采用“疏”和“抑”的方式，雖然能不同程度地降低血脂，但都存在一定的副作用和局限性。最常見的“他汀”大家族和PCSK9抑制劑，可將血液中的膽固醇“疏導(dǎo)”進(jìn)肝臟，卻增加了肝臟負(fù)擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)；而依折麥布這類藥物能抑制膽固醇吸收，降脂幅度卻有限。
既然人體細(xì)胞很難高效降解膽固醇分子，那么，如能將膽固醇直接排出人體，將是一個理想的降脂策略。在此之前，不少國際團(tuán)隊(duì)沿著同一目標(biāo)探索膽固醇外排的策略，但沒有成功先例。
2016年，王菊瓊偶然讀到一項(xiàng)關(guān)于ASGR1蛋白的新研究，這個發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)70年代的去唾液酸糖蛋白受體，其基因突變恰好與低血脂相關(guān)，但作用機(jī)制尚不清晰。王菊瓊隱隱覺得，這個基因背后也許正隱藏著降脂新通路。
經(jīng)過6年的研究，王菊瓊所在團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抑制ASGR1能將膽固醇排入膽汁，進(jìn)一步通過糞便離開機(jī)體，從而大大降低血液和肝臟中脂質(zhì)水平。
同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還研發(fā)了ASGR1的中和抗體，在小鼠實(shí)驗(yàn)中能將血清總膽固醇水平降低50%，同時(shí)將血清甘油三酯水平降低22%。這一抗體在和“他汀”大家族及依折麥布等藥物共同使用時(shí)，還能達(dá)到“1+1＞2”的協(xié)同降脂效果。
當(dāng)然，一種新藥的研發(fā)任重道遠(yuǎn)。但這項(xiàng)研究打開了一扇門，為研發(fā)促使膽固醇外排的降脂藥物奠定了重要基礎(chǔ)。
宋保亮實(shí)驗(yàn)室在Nature發(fā)表論文，王菊瓊為第一作者
兩年的研究，“做死了”
如今，王菊瓊是手握兩篇Nature論文的第一作者，在膽固醇代謝領(lǐng)域初露頭角，但她時(shí)常想起8年前的科研起點(diǎn)。
2014年，王菊瓊在研究生面試的師生雙選會上，一位頗顯年輕的教授吸引了她的注意。這位教授講了一個父親為患病女兒尋醫(yī)問藥，摸索著搞科研的故事，讓她印象深刻。
講故事的人正是王菊瓊后來的導(dǎo)師宋保亮。在王菊瓊?cè)雽W(xué)那年，39歲的宋保亮正式上任武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長，成為該校最年輕的院長。
“最開始，我想在生命科學(xué)領(lǐng)域，做出一點(diǎn)點(diǎn)自己的貢獻(xiàn)，但最終能不能做出來，得經(jīng)歷了、嘗試了才知道。”抱著這樣的初心，王菊瓊加入宋保亮團(tuán)隊(duì)，并很快開始了第一項(xiàng)研究。
當(dāng)時(shí)，膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞分子機(jī)制是導(dǎo)師宋保亮負(fù)責(zé)的重點(diǎn)項(xiàng)目，其系列成果于2015年在Cell雜志發(fā)表，還被評為當(dāng)年度“中國生命科學(xué)領(lǐng)域十大進(jìn)展”。
在此基礎(chǔ)上，王菊瓊想對膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)行更深入的挖掘。
然而，這項(xiàng)后續(xù)研究并沒有想象中順利。王菊瓊回憶，“對當(dāng)時(shí)的我來說，這項(xiàng)研究確實(shí)太難了，已經(jīng)超出我所了解的方向。”不過，她還是一邊硬著頭皮做實(shí)驗(yàn)，一邊重新審視自己的興趣。兩年后，王菊瓊不得不面對現(xiàn)實(shí)——“這個研究，做死了”。
七百多個日日夜夜，就這樣付之東流？
在導(dǎo)師宋保亮的鼓勵下，王菊瓊并沒有把這兩年的項(xiàng)目當(dāng)成失敗，反而視為一次有意思的探索。她意識到，科研不可能一次成功，即使走到臨床三期試驗(yàn)階段，也存在不確定因素。前期不斷投入的基礎(chǔ)工作，至少提供了發(fā)現(xiàn)潛在靶點(diǎn)的可能性。
和導(dǎo)師如出一轍的是，王菊瓊的科研目標(biāo)始終是，想做“有價(jià)值、有意思的研究”。
何為“有價(jià)值、有意思的研究”？
在研究方向選擇上，宋保亮團(tuán)隊(duì)有兩個“刻意追求”：“我們刻意追求解決領(lǐng)域里最基本最關(guān)鍵的科學(xué)問題，刻意追求和人、疾病相關(guān)的科學(xué)問題，符合這些研究方向的，我們都會努力做。如果不符合，我們不會做。”
王菊瓊認(rèn)為，科研工作有沒有意思，不能以發(fā)沒發(fā)文章、發(fā)了大文章還是小文章來區(qū)分。“發(fā)大文章，確實(shí)是大家的愿景，但小文章同樣也是解決了科研界中的重要問題。只要突破了科研的未知，就是有意思的研究。”
宋保亮常常告訴學(xué)生，做科研腦子里要裝著一兩個非常前沿，甚至是異想天開的科學(xué)問題，等將來?xiàng)l件成熟，或者你哪天靈光一閃，你就有可能找到突破點(diǎn)來攻克這個難關(guān)。
時(shí)至今日，王菊瓊終于將6年前的“靈光一閃”變成現(xiàn)實(shí)。
武漢大學(xué)宋保亮院士團(tuán)隊(duì)，左四為王菊瓊
背靠大樹，是走是留？
在兩度Nature發(fā)文后，王菊瓊卻說，自己的生活沒太大變化。
她和往常一樣早起進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，和同組科研人員錯峰用設(shè)備。每天穿衣服，來來回回總是那幾套，省去挑選的麻煩。
這種“沒太大變化”的觀感，可能師承于導(dǎo)師宋保亮。
2021年，宋保亮當(dāng)選為中國科學(xué)院院士，成為當(dāng)屆當(dāng)選的最年輕院士。就在前不久，宋保亮院士正式就任武漢大學(xué)副校長，成為武大現(xiàn)任最年輕副校長。在新晉“院士弟子”和“院長弟子”王菊瓊看來，導(dǎo)師也沒太大變化。
王菊瓊（左）與導(dǎo)師宋保亮在武漢大學(xué)
只要宋保亮在學(xué)校，他一定是實(shí)驗(yàn)室去得最早和走得最晚的一個。即使不在武漢，宋保亮也會采取電話會議形式和學(xué)生開組會、討論課題。剛認(rèn)識宋保亮的人，可能覺得“這個人有點(diǎn)靦腆，有點(diǎn)社恐”，但一討論起學(xué)術(shù)，他整個人就會“發(fā)光”。
反而是宋保亮的學(xué)生們，在導(dǎo)師成為院士后，變得有些“戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢”：我是不是得更努力，才能不給導(dǎo)師丟人？
轉(zhuǎn)眼間，王菊瓊在熟悉的珞珈山、熟悉的實(shí)驗(yàn)室、熟悉的研究領(lǐng)域中，已經(jīng)待了8年。她已經(jīng)習(xí)慣了在導(dǎo)師宋保亮指導(dǎo)下，在團(tuán)隊(duì)協(xié)作下做科研，習(xí)慣了當(dāng)下“簡單樸素，但也挺舒適”的校園生活，也習(xí)慣了“沒太大變化”的心境。
但明年博后出站的王菊瓊意識到，新的變化正等待著她。
“如果走出去了，獨(dú)立組建團(tuán)隊(duì)后，我會混成什么樣子？宋老師教給我這么多，我能成長成什么樣子？”這些未知，都等待著她慢慢解答。
參考資料
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05006-3
http://news.whu.edu.cn/info/1002/67707.htm
標(biāo)簽： 武漢大學(xué)
