4月11日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布公開征求《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則》(以下簡稱“意見稿”)意見的通知，形成征求意見稿，供藥物研發(fā)相關人員參考。
由于針對多個抗原的雙特異抗體結構與功能存在特殊性，意見稿就臨床試驗風險控制、最佳給藥策略的確定、臨床試驗設計、免疫原性、生物標志物開發(fā)等方面提出了需要特別關注的問題，幫助企業(yè)科學地開展臨床研究。
此前即有業(yè)內人士向21世紀經濟報道記者指出，目前國內雙抗藥物的產業(yè)鏈集中在中上游環(huán)節(jié)，眾多企業(yè)通過研發(fā)外包服務降低研發(fā)成本，影響上游的主要因素為生物反應器的類型及培養(yǎng)條件。同時，由于雙特異性抗體易引起聚合體情況，對抗體的純化提出更高要求。
在4月15日-4月22日為全國腫瘤防治宣傳周，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心化藥臨床一部部長楊志敏指出，新藥開發(fā)始終要以患者需求為導向，并建議需要加強對腫瘤疾病學的全面認識，在患者選擇中要考量精準人群分型，要通過應用科學工具助力新藥研發(fā)等。
雙抗腫瘤藥布局密集
惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有復雜的病理組織學和分子生物學機制， 因此針對單一靶點的單克隆抗體(monospecific antibody，以下稱為“單抗”)往往不足以充分發(fā)揮足夠的治療效果。雙特異性抗體(bispecific antibody，BsAb，以下稱為“雙抗”)是通過細胞融合或重組DNA技術制備的人工抗體，可以同時特異性結合兩種抗原或同一抗原的兩個不同表位。
近年來，隨著多個雙抗類藥物的成功上市，引發(fā)了醫(yī)藥界對雙抗類藥物的研發(fā)熱情；生物制藥技術的發(fā)展，進一步推動雙抗類藥物進入高速發(fā)展階段，尤其是在腫瘤治療領域，雙抗藥物研發(fā)呈現持續(xù)增長。
目前，全球已有5款雙抗藥物獲批上市。分別是Removab、Blincyto、Hemlibra、Rybrevant、Vabysmo，其中Removab由于上市后銷售不佳2017年退市。從適應癥看，已上市的雙抗藥物適應癥廣泛，涉及腫瘤、罕見病以及眼科疾病等。
目前有2個進口品種在國內上市，羅氏的Hemlibra和百濟神州代理安進的Blincyto.國聯證券研報顯示，Hemlibra使用的費用為136萬(首年)/126萬(次年)(按60kg體重估算)，Blincyto的使用費用超過50萬/42天，比現有單抗的費用明顯要高。
目前國內市場也有不少雙抗藥品處于臨床階段。百濟神州與安進、Zymeworks合作獲取12個雙抗項目，有2個處于臨床階段；信達生物已披露雙抗研發(fā)產品達7個，有3個進入臨床階段；康方生物擁有5個雙抗產品，2個進入臨床，3個處于臨床前；康寧杰瑞有2個雙抗產品進入臨床階段。
業(yè)內人士預測，隨著國內藥物研發(fā)的逐步推進，未來3-5年或將迎來雙抗藥物上市井噴。
國聯證券研究所預計，2030年中國的雙抗市場將達到108億美元，2024-2030年增速54.3%；單抗市場規(guī)模將達到579億美元，2024-2030年增速16.7%。雙抗行業(yè)增速高于單抗。
與單克隆抗體相比，雙抗增加了一個特異性抗原結合位點，因而特異性更強、能更準確靶向腫瘤細胞并降低脫靶毒性，但雙抗藥物的開發(fā)復雜性更高，技術壁壘更高，對于技術平臺和靶點選擇的適配性要求更高。
正如《意見稿》所強調的，雙抗研發(fā)需進一步為創(chuàng)新清障，注重以臨床需求為導向的設計與開發(fā)思路。雙抗靶點布局的集中，也意味著未來賽道競爭會愈發(fā)激烈，尋求產品差異化、減少同質化競爭，調整經營策略、探尋新的商業(yè)化模式也是藥企需要思考的方向。
指導政策不斷落地
隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制研究不斷深入，近年來，新型抗腫瘤藥物的研發(fā)和審批均得到科學依據的有力支撐。
2021年11月19日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布關于《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》(以下簡稱“指導原則”)，明確了以臨床價值為導向的創(chuàng)新藥開發(fā)方向，推動醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)模式加速邁向FIC(first-in-class，同類首創(chuàng))領域。
《指導原則》明確指出抗腫瘤藥物的研發(fā)，從研發(fā)立題、到開展臨床試驗設計，都應從患者需求出發(fā)，而不僅僅是患者反饋的收集和量表的開發(fā)。
從確立研發(fā)立題來看，《指導原則》指出藥企不僅需要藥企傾聽患者聲音，也需要加強機制研究、提高精準化治療、關注患者治療需求的變化、從而不斷改善藥物的安全性和治療體驗與便利性。
從臨床試驗設計來看，《指導原則》指出抗腫瘤藥物在選擇陽性藥作為參照時，應關注該陽性藥是否反映和代表了目標適應癥患者最佳用藥情況，而不應該為提高臨床試驗成功率和試驗的成功率，選擇安全性或有效性不確定，或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段。
業(yè)內普遍認為，《指導原則》正式執(zhí)行，短期來看會加大藥企新藥開發(fā)的難度，細分領域的研發(fā)賽道或許將不會再像當前這般擁擠，打擊“偽創(chuàng)新”。而從中長期來看，在《指導原則》的指引下，勢必將加速創(chuàng)新藥領域的產能出清，引導企業(yè)實現“真創(chuàng)新”。
為進一步規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應用，2021年12月27日，國家衛(wèi)生健康委組織國家衛(wèi)生健康委合理用藥專家委員會牽頭對《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2020年版)》進行修改完善，制定了《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2021年版)》，指出抗腫瘤藥物臨床應用需考慮藥物可及性、患者治療意愿和疾病預后三大要素；抗腫瘤藥物臨床應用是否合理，基于以下兩方面：有無抗腫瘤藥物應用指征、選用的品種及給藥方案是否適宜。
面對大量新型抗腫瘤藥物涌上市場，明確藥物應用原則、指征及給用方案，進一步修訂《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2021年版)》，為規(guī)范抗腫瘤藥物的臨床合理應用提供了權威性指南，對政府藥物集采和醫(yī)保準入談判也具有明確指導意義。
抗腫瘤藥新時代：精準免疫、靶向治療
中商情報網數據顯示，近年來，全球癌癥呈高發(fā)趨勢，年新發(fā)患者數量從2016年的1720萬人增加至2020年的1930萬人，并且預計2025年將達到2160萬人。
我國癌癥患者人數眾多，國家癌癥中心2019年公布的數據顯示，我國惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%，癌癥已經成為我國第一大死因。
近些年，得益于鼓勵藥品研發(fā)創(chuàng)新、抗癌藥進口零關稅以及加強重大疾病醫(yī)保談判等政策，我國抗腫瘤藥市場銷售額較快增長。米內網統(tǒng)計數據顯示，2020年因新冠疫情影響，我國藥品終端市場呈現負增長，因此我國抗腫瘤用藥在我國醫(yī)藥市場中占比快速提升，由2016年的6.35%上升至2020年的10.01%。
米內網數據同時顯示，受患病率持續(xù)上升、抗腫瘤創(chuàng)新藥不斷推出、國家加大抗腫瘤藥報銷力度等因素的推動，2016-2020年我國抗腫瘤藥的銷售額持續(xù)上升，由863.62億元上升至1458.74億元，復合增長率達14.00%。
中國工程院院士、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院、國家腫瘤質控中心、國家新藥(抗腫瘤)臨床研究中心主任徐兵河此前介紹，我國抗腫瘤新藥研發(fā)已經走過了從無到有，從仿制到創(chuàng)新的艱難過程，新藥研發(fā)已進入全球第二梯隊，在很多熱門領域緊跟國際研發(fā)趨勢，但也存在源頭創(chuàng)新不足、新藥研發(fā)賽道過于集中等問題，需要今后著力解決。
目前，在中國，用于癌癥治療的藥物主要包括化療藥物、靶向藥物及腫瘤免疫治療藥物。目前，以臨床需求作為創(chuàng)新驅動，抗腫瘤藥迎來靶向治療和免疫治療新時代。
PDB藥物綜合數據庫顯示，靶向小分子藥物2021年全國樣本醫(yī)院銷售額為83.7億元，2012年至2021年復合增長率為24.56%；抗癌癥免疫調節(jié)劑2021年銷售額為74.4億元，2012年至2021年復合增長率為22.03%。
（文章來源：21世紀經濟報道）
標簽： 臨床試驗
